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抗血管生成在小細胞肺癌治療中的研究進展

    時間:2021-10-29  來源: 網絡  作者:未知  點擊:108

     轉載(腫瘤醫學論壇

     

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    小細胞肺癌(SCLC)約占每年新發肺癌病例總數的15%-20%,占肺癌死亡人數的25%,惡性程度高,極易出現遠處轉移和獲得性耐藥,預后極差,5年生存率只有不到5%。局限期患者中位生存期在16-24月,而廣泛期患者僅7-12月。目前,一線治療都以放化療為主。雖然小細胞肺癌化放療緩解率較高,但其細胞惡性程度高,增長迅速,大部分患者因短期內出現進展而失敗。盡管各種新藥已經在SCLC的不同環境中進行了測試,但到目前為止,它們都沒有獲得監管機構的批準。因此,尋找新的,有效的治療方式成為小細胞肺癌治療的新目標。

     

    腫瘤血管生成被認為是癌癥的十大標志之一。血管生成對腫瘤進展至關重要,因為腫瘤細胞生長所需經常超過氧氣和營養物質的供應。血管生成受開關調節,包括促血管生成因子如血管內皮生長因子A(VEGF-A)和抗血管生成因子如血小板反應蛋白-1(TSP-1)之間的平衡。這些生理調節劑的表達受到惡性腫瘤的直接或間接影響,從而使血管生成開關傾向于其活化。缺氧是腫瘤血管生成,轉移和影響化學療法或免疫療法敏感性的重要因素,并且可能是預后不良的指標。在缺氧時,通過上調缺氧誘導因子(HIF1α和HIF-2α)來刺激血管的生成,并反過來誘導VEGF的產生,結合并激活了VEGFR,從而激活了VEGF途徑,這是血管生成的病理生理學核心。臺灣學者的一項研究,使用了43個石蠟包埋的活組織材料,進行了Kaplan-Meier分析,其中84%的SCLC患者出現HIF-1α表達。此外,與HIF-1α表達水平低的患者相比,表達水平較高的患者存活時間明顯縮短,且更易發生遠處轉移。在HIF-1α的數百個靶點中,已廣泛研究的靶點是VEGF,VEGF對誘導血管生成非常重要,它試圖恢復不良的血管化腫瘤區的氧氣和營養物質的產生。在多種腫瘤中均占據重要的治療地位。例如非小細胞肺癌、肝癌等。并有研究證實小細胞肺癌中VEGF的過表達導致新生血管形成,與患者預后差相關。因此,研究者一直在探索抗血管生產治療在小細胞肺癌中的作用。

     

    01 抗血管生成治療的作用機制

    目前為止,抗血管生成治療的發展主要集中在VEGF及VEGF受體(VEGFR)抑制劑的開發上。阻斷VEGF的單一療法降低了微血管密度,抑制了許多類型癌癥的皮下人異種移植物中的腫瘤生長?寡苌芍委熒踔翆е罗D移明顯減少。如抗VEGF抗體貝伐單抗。配體與其受體(例如VEGF和VEGFR)的結合激活受體的酪氨酸激酶結構域的活性并上調下游信號系統。所以酪氨酸激酶抑制劑(TKI)和單克隆抗體被開發用于抑制VEGF受體及其下游靶標,以抑制內皮細胞增殖并破壞營養物和氧氣的血管供應。如抗VEGFR2抗體阿帕替尼。

     

    02 抗血管生成治療聯合免疫治療

    此外,免疫療法一直在改變腫瘤治療的模式?寡苌芍委熀兔庖忒煼ǖ慕Y合是否能產生預期的療效已經成為了一個熱門話題。新的證據表明,抗血管生成療法不僅可以抑制新血管形成,還可以調節免疫微環境;罨腡細胞分泌干擾素-γ(IFN-γ),其可以直接促進腫瘤血管正;⑼ㄟ^IFN-γ受體在腫瘤內皮細胞上消退;谀[瘤免疫和血管生成之間的相互作用,推測抗血管生成可以增強免疫檢查點抑制劑(ICI)的功效。Meder等人通過基因工程對小細胞肺癌小鼠進行了臨床前研究。將所有攜帶SCLC的小鼠隨機分組。其中,抗血管聯合PD-L1免疫治療組與單一抗血管或單一免疫治療相比生存療效最佳。此外,與對抗PD-L1敏感的小鼠相比,抗PD-L1抗性小鼠的T細胞豐度顯著增加。然而,通過抗VEGF加抗PD-L1治療可以使逆轉排出的T細胞比例的增加。為了證實VEGF對免疫檢查點表達的影響,從SCLC患者的外周血中獲得人T細胞。用VEGF刺激后,T細胞上PD-1和TIM-3的表達顯著上調;谂R床前研究的令人鼓舞的結果,已經有許多關于小細胞肺癌免疫聯合抗血管生成治療的研究正在進行中。我們有理由相信免疫治療聯合抗血管生成將成為治療癌癥的新策略。

     

    03 /抗血管生成藥物

    鹽酸安羅替尼(Anlotinib)是一種多靶點酪氨酸酶抑制劑,并且是目前唯一已經批準的用于SCLC三線及以上患者的抗血管生成藥物。ALTER1202試驗是一項研究安羅替尼治療三線及以上小細胞肺癌的II期隨機雙盲多中心臨床試驗,共招募了120名SCLC患者;颊咭2:1的比例隨機分配接受安羅替尼組或安慰劑組。主要終點是無進展生存期(PFS)。安羅替尼組和安慰劑組的中位PFS分別為4.3個月vs 0.7個月。中位總生存期(OS)分別為7.3個月vs 4.9個月。疾病控制率(DCR)也優于安慰劑組71.6%vs13.2%。在該研究中觀察到的毒性特征類似于之前在NSCLC中的研究。3-4級毒性略高于安慰劑組,咯血是最嚴重的不良反應。安羅替尼將患者的OS顯著延長了2.4個月,死亡風險降低了47%,表現出其療效的優越性。這是近15年繼依托泊苷聯合鉑類(EP方案)獲批治療小細胞肺癌后,首個在該領域獲批的新藥。

     

    貝伐珠單抗(Bevacizumab,BV)是一種抗血管內皮生長因子單克隆抗體,意大利的一項III期臨床研究對205例先前未接受全身治療的ED-SCLC患者進行的EP聯合貝伐單抗方案治療,主要終點是OS。研究表明,聯合用藥組PFS對比化療組為6.7個月vs 5.7個月,OS對比為9.8個月vs8.9個月?陀^緩解率(ORR)和PFS有了明顯改善。Heng Lin等進行的SCLC抗血管生成治療的薈萃分析中對貝伐的作用進行了亞組分析,結果表明,雖然ORR和PFS的延長未能轉化為OS的延長,但貝伐在改善ORR和PFS中仍起關鍵作用。

     

    阿帕替尼(Apatinib)作為我國自主研發的抗血管生成藥物,通過與VEGFR-2結合,來競爭性抑制VEGF與VEGFR-2結合及后來的VEGFR-2自動磷酸化,從而發揮強有力的抗腫瘤作用。洪衛等的一項評估阿帕替尼在二線及以上化療失敗后廣泛期小細胞肺癌患者中的療效和安全性研究。共觀察13例患者,阿帕替尼中位PFS為2.8個月,DCR為81.8%。最常見的治療相關不良事件是繼發性高血壓、口腔黏膜炎、手足皮膚反應和乏力。劉雨桃等評估了阿帕替尼用于既往接受過二線及以上化療進展的SCLC患者的療效。研究入組22例患者,可評估療效患者19例。1例患者取得部分緩解(PR),15例患者病情穩定(SD),DCR率為84.11%,中位PFS為140天。高血壓,蛋白尿等不良反應均可通過減少藥物劑量得到緩解。范云等進行的一項單臂多中心II期研究,評估阿帕替尼在二/三線化療后廣泛期患者中的療效和安全性。共入組40例患者。ORR為22.2%,DCR為77.8%。中位PFS和中位OS分別為86天和105天。綜上,對于多線治療失敗的小細胞肺癌患者,阿帕替尼可以延長患者生存時間,相關不良反應多為可預測可耐受范圍內。

     

    帕唑帕尼(Pazopanib)是VEGFR-1/2/3,PDGFR-α/β和c-Kit受體的多激酶抑制劑。希臘學者進行的單臂多中心II期臨床研究診斷鉑敏感和耐藥難治性SCLC的患者。在所有入選的58名患者中,8名患者PR,20名患者的SD和30名患者疾病進展(PD)。兩組患者中,中位PFS分別為3.7個月和2個月,中位OS分別為8.0個月和4個月,1年生存率為26.5%和10.5%。毒性特征與先前在腎細胞癌中使用帕唑帕尼的研究中報道的相似,其中轉氨酶升高是最普遍的3-4級不良反應。韓國進行的一項隨機,安慰劑對照的II期臨床研究,選取了97名EP方案四個周期后未發生進展的廣泛期小細胞肺癌患者,1:1分配至安慰劑或帕唑帕尼組,直至進展或不可接受的毒性反應。主要終點是PFS。帕唑帕尼治療組和安慰劑組的中位PFS分別為3.7個月vs 1.8個月,中位OS分別為10.6個月vs 12.9個月,該研究顯示PFS顯著改善,然而,PFS的好處并沒有轉化為提高整體生存率。但是,在帕唑帕尼維持治療期間,9名患者的長期PFS超過6個月,而安慰劑組僅有2名患者。3名患者實現了額外的部分緩解,而安慰劑組沒有部分或完全緩解。主要不良反應包括:血小板減少癥(10.4%),肝酶升高(10.4%),疲勞(6.3%)和高血壓(6.3%)。

     

    04 / 結語

    總體來看,在過去幾十年小細胞肺癌治療的研究中,抗血管生成治療在臨床中得到了一定的療效,大多表現為PFS的增加。這符合腫瘤血管生成是癌癥標志的概念。部分抗血管生成藥物在臨床實驗中表現出很強的抗癌作用,所以深入研究腫瘤內血管發生機制,抑制特定靶點殺傷腫瘤細胞,將會成為未來研究的熱點,這也預示著小細胞肺癌的治療可能從傳統化療轉換為一個新模式,同時,抗血管生成聯合免疫治療組合的出現帶來的陽性結果也值得我們廣泛關注,這可能成為小細胞肺癌治療的潛在希望。

     

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